Frizzled 4-inriktade molekyler för nya behandlingsstrategier av retinala vaskulariseringsstörningar

I det här projektet vill vi förbättra vår förståelse av en G-proteinkopplad receptor (GPCR) som kallas Frizzled 4 (FZD4) och undersöka hur man kan utnyttja dess potential som läkemedelsmål vid olika ögonsjukdomar. FZD4 är en receptor som är kritiskt involverad i vaskulariseringen av ögat. Familjär exsudativ vitreoretinopati (FEVR), en medfödd sjukdom där utvecklingen av blodkärl i ögat hindras och som kan leda till näthinneavlossning med varierande svårighetsgrad, har kopplats till funktionsförlustmutationer i FZD4 samt andra proteiner som är involverade i samma signalväg. Dessutom är FZD4 perifert involverad i Norrie-sjukdomen och föreslogs vara ett lämpligt mål för behandling av diabetisk retinopati.  

FZD4:s signalförmedling och balansen mellan olika FZD4-medierade signalvägar är fortfarande dåligt kända. Ett syfte med projektet är att 1) förstå hur FEVR-mutationer av FZD4 stör och förändrar dessa signalvägar och 2) hur signalen förmedlas av FZD4 på en molekylär nivå och hur FEVR-mutationerna stör detta. Det andra syftet med projektet är att upptäcka små molekyler som riktar in sig på FZD4 och modulerar dess signalering som potentiella läkemedel för de olika FZD4-relaterade ögonsjukdomarna. Beräkningsverktyg kommer att användas för att upptäcka potentiella småmolekylära modulatorer, följt av en omfattande karakterisering av effekten av dessa småmolekyler på FZD4-medierade signalvägar för vildtyp såväl som FEVR-muterad FZD4. Dessutom kommer eventuella effekter av dessa små molekyler på FZD4-medierad signalering också att undersökas på molekylär nivå med hjälp av beräkningsverktyg som Molecular Dynamics-simuleringar för att förstå de pågående processerna mer i detalj och för att använda de resulterande insikterna i en mer rationell design av framtida generationer av FZD4-modulerande små molekyler. 

Sammanfattningsvis kommer detta projekt att leda till en förbättrad förståelse av underliggande processer och mekanismer för vaskulariseringsrelaterade sjukdomar i ögat och till nya behandlingsstrategier med hjälp av små molekyler.