Ny behandling mot ögonmelanom i klinisk studie

Rebecca Riise och Samuel Alsén är forskare i gruppen som just nu arbetar intensivt med förberedelserna för studien om individbaserad behandling mot ögonmelanom.

För inte mer än ett decennium sedan var diagnosen malignt melanom i huden nära nog en dödsdom. Det fanns inte någon botande behandling. Så upptäckte man en gen som var muterad i cancerceller hos hälften av patienterna och att hämma den genen visade sig vara väldigt effektivt. Detta tillsammans med annan behandling som kirurgi och immunterapi, gör att överlevnaden idag är hög för patienter med hudmelanom. Vid ögonmelanom är läget tyvärr sämre. Den muterade genen finns inte i ögonmelanom. Dessvärre fungerar inte immunterapi heller.
– Melanom i huden får man ofta på grund av solning vilket ger massvis med DNA-förändringar som i sin tur ger förändrade proteiner. Många av dessa upptäcks som främmande av våra immunceller och det är förutsättningen för att immunterapi ska fungera. Ögonmelanom har inget med solning att göra, bara otur. Det finns väldigt lite för immuncellerna att känna igen och därför fungerar inte immunterapi, säger Jonas Nilsson, professor vid Sahlgrenska Cancer Center och Harry Perkins Insistute of Medical Research i Perth i Australien. 

Hälften av dem som får ögonmelanom får dottertumörer i levern och dessa patienter har mycket dålig prognos. Vid Sahlgrenska universitetssjukhuset pågår redan ett par kliniska studier med nya behandlingsalternativ och snart påbörjas studien kring en helt individbaserad cellterapi mot spridd ögonmelanom. I denna behandling ska patientens egna T-celler användas.

T-cellerna ingår i vårt immunförsvar. De kan känna igen celler som ser annorlunda ut, till exempel för att de blivit virusangripna eller har blivit en tumörcell. Men problemet med ögonmelanomcellerna är alltså att de inte ser särskilt annorlunda ut. Jonas Nilssons forskargrupp har nu hittat en molekyl som det i alla fall finns mer av på melanomcellerna än på övriga celler och den vill de försöka få T-cellerna att reagera på. 
– På genteknisk väg ska vi utrusta patientens egna T-celler med en gripklo som kan gripa tag om denna molekyl så att de kan döda melanomcellerna. Dessa specialutrustade T-celler kallas CAR-T-celler och det står för Chimeric Antigen Receptor T-cells.

Detta görs genom att ta T-celler från patienten och stoppa in dem i en bioreaktor tillsammans med genen för gripklon.
– Det är som professor Balthazars maskin ungefär. In stoppar man T-celler från patienten i en port och i en annan, virus med gener för gripklon. Ut kommer en påse med miljontals CAR-T-celler med gripklo.

CAR-T-behandling används redan vid viss typ av leukemi och lymfom. Särskilt för barn med dessa tumörformer är det den bästa behandlingen som finns. Jonas Nilsson tror chansen är stor att det ska fungera också för ögonmelanom. Det fungerar i deras unika musmodell där de kan studera human vävnad, men möss är ju dock inte människor, så innan man kan veta om det fungerar eller ej måste kliniska studier göras.

Det första steget är att testa vilken effekten blir av T-celler utan genmodifiering. I fas I-studien som startar till sommaren, ska sex patienter ingå. De ska ha spridd ögonmelanom och redan ha testat minst en annan behandling. Lars Ny, överläkare i onkologi vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset, är den som ansvarar för den kliniska studien.
– Vi ska rena fram patientens egna T-celler ur tumören och sedan duplicera dem i bioreaktorn. Vi ska sedan testa ett helt nytt sätt att föra tillbaka T-cellerna som ska injiceras direkt i levern där tumören finns. Då slipper man utspädning i hela kroppen som man får om man ger T-cellerna intravenöst som är det vanliga sättet.

Det Lars Ny och hans kollegor hoppas få ut av studien är att förstå mer om hur bra de duplicerade T-cellerna är på att påverka tumörcellerna. Det är viktigt att veta det först, innan man går vidare och genmodifierar T-cellerna för att göra dem ännu effektivare i att bekämpa tumören.

Studien ska enligt planerna vara klar under 2022. Metoden är väldigt resurskrävande och det går inte att ha mer än en patient i studien samtidigt.
– Det krävs en till två personers arbete i fyra till fem veckor för att få fram T-cellerna som ska injiceras. Patienten måste dessutom ha både förbehandling och efterbehandling och noga övervakas genom hela behandlingen. Vi hoppas kunna ta med två patienter i halvåret.

Innan T-cellsbehandlingen görs behandlas patienten med cellgift för att göra mikromiljön i tumören gynnsam. Celler i patientens eget immunförsvar som har till uppgift att hålla T-celler i schack måste dessutom dämpas så att T-cellerna som sedan tillförs kan få verka i fred. Efter behandlingen får patienten ytterligare immunförsvarsreglerande behandling. Risken för biverkningar finns eftersom immunförsvaret påverkas i så stor utsträckning.
– Patienten kan bli mer infektionskänslig, få ökad blödningsbenägenhet, blodtrycket kan påverkas och patienten kan få influensaliknande symtom.

Varje år får cirka 80 personer i Sverige diagnosen ögonmelanom. Ofta upptäcks tumören på grund av en synförändring, men det är egentligen inte tumören i ögat som är problemet. Det är i stället metastaserna i levern som drabbar 50 procent av patienterna. Överlevnaden är normalt inte mer än 10 månader.